Pour ce nouvel opus, c'est le studio Homegrown Games qui est aux commandes alors qu'un nouveau moteur graphique est au programme. Concernant le scénario, il est question de nous donner le rôle de William 'Wild Bill' Sherman, un ancien de la CIA spécialisé dans les mission les plus dangereuses. Seul problème pour le pauvre bougre : lors de sa dernière mission il a trouvé la mort en tuant un baron de la drogue. Du coup, le voilà coincé dans un monde étrange, piégé entre le Paradis et l'Enfer à lutter contre des créatures plus étranges les unes que les autres.
Painkiller : Resurrection doit sortir au cours du quatrième trimestre 2009.
